焦点观察：“高精尖”的复杂注射剂研发一般考虑

复杂注射剂是指具有复杂的活性成分、配方、给药途径或给药装置的一类注射剂。随着新分子实体药物的探索发现越来越难，新药研发投入的成本越来越大，遇到的风险越来越多。药物研发也由此进入了高技术、高壁垒药物制剂创新时代，新型高端复杂注射剂的研究已成为药物创新的热点之一。

(相关资料图)

复杂注射剂特殊的产品特征及缓控释需求，注定了其开发难度远大于一般制剂。笔者结合自身在复杂注射制剂开发中的工作实践，分析了复杂注射制剂的开发一般考虑，以供大家参考与讨论。

复杂注射剂的优势

复杂注射剂一般包括脂质体、微球、胶束、乳剂、纳米颗粒、纳米晶、混悬液等，其优势可以总结如下：

复杂注射剂研发要点

01 处方

1 API

首先需要从临床需求出发，充分考虑原料是否有开发复杂注射剂的必要，避免盲目的开发。当活性药物成分（API）具有副作用、治疗窗口窄和/或半衰期短的缺陷，难以维持适当的药物浓度时，可以考虑开发成复杂注射剂。其次，一般来说，疏水性药物开发复杂注射剂成功率较高。水溶性的药物一般需要特殊的机制如阴阳离子的结合、形成稳定的盐类等，才能开发成稳定复杂注射剂。

2 辅料

复杂注射剂辅料多且复杂，例如脂质体用到的天然磷脂，从磷脂的来源、提纯、成分都非常复杂，不同磷脂对制剂的质量和最后的形态都有影响，需要根据制剂的特性进行筛选。

新型辅料的研究与应用是推动复杂注射剂改良开发的加速器。然而，很多复杂注射剂的辅料严重依赖进口，因此，辅料的选择一定要考虑商业化后辅料的可及性及质量的均一性。

对于自研的新型辅料，安全性则是其考虑的重中之重，临床前需要进行比较细致的非临床安全性研究。

02 工艺

1 实验室开发

复杂注射剂的制备工艺复杂，无论是复杂注射剂的改良还是仿制，关键工艺步骤均较多，若缺乏精细控制则可能会对产品的质量造成较大影响。因此，在立项阶段，就要对可能的工艺进行评估，初步了解工艺对产品质量的影响程度。其次，在研发过程中，应通过实验室工艺摸索，进一步明确关键工艺（如加入的顺序；剪切的速度、时间；温度的控制等）对制剂可行性及稳定性的影响，制定合适的操作工艺范围。

此外，复杂注射剂的体内药动学行为受处方和工艺的影响较大，可能进一步影响制剂在体内的安全性和有效性，因此开发小试处方工艺时需全面系统分析不同处方工艺对产品安全性和有效性的影响，必要时需要进行非临床实验加以验证。

2 工艺放大

在实验室开发选择工艺时就要考虑工艺放大的可行性，与普通制剂相比，复杂注射剂对设备的功能和控制精度要求往往较高，因此在复杂注射剂开发过程中，制药设备也是决定其是否成功的关键环节。这就需要研发人员充分理解复杂注射剂的制备原理，分析设备间差异，尽量使用原理相同的设备，运用模型运算来筛选出合适的设备及参数。必要时，可与设备工程师讨论定制合适的工艺设备。

在技术转移过程中，考虑到批量及设备的变化，线性放大较难成功，需要对操作工艺进行适当优化，以保障最终的制剂成品不会受到影响。对于部分放大效应比较大的药物，则要结合实际逐渐扩大生产规模。

此外，复杂注射剂一般不能耐受终端灭菌，只能进行除菌过滤或无菌生产，因此对原辅料微生物限度要求高，生产过程比普通制剂更为严格，需特别注意各生产步骤的无菌保证措施和验证。

03 质量研究

关键质量控制参数反映的是中间体、成品的某种物理、化学、生物学等性质或特征，为了保障复杂注射剂的质量，需要对其关键质量属性（CQA）进行控制。复杂注射剂由于其产品的特殊性，需关注的CQA一般较多，而且不同产品的CQA也不尽相同。考察的关键质量属性可能包括但不限于以下内容：理化性质（如性状、黏度、渗透压摩尔浓度、pH值/酸碱度等）、Zeta 电位、粒子形态、粒径及分布（如D10，D50，D90等）、体外溶出/释放行为、游离和结合药物、药物晶型和结晶形态等，常规注射剂的杂质研究也是关注的重点。

CDE和FDA也公布了一些特定品种的仿制药研究技术指导原则，如盐酸多柔比星脂质体注射液、注射用紫杉醇（白蛋白结合型），研究相同类型的复杂注射剂时也可以进行参考。

04 非临床与临床

从批准上市的产品来看，药监部门对于改良型新药的非临床和临床研究的要求，基本都是基于个案分析和渐进式的原则。与已上市药品进行药代动力学桥接，充分利用已上市产品的安全性、有效性数据，进而减免不必要的非临床和临床研究、提高试验成功率，是技术和策略制定的优选途径。跟监管机构充分沟通交流，以便就这些产品的非临床和临床研究要求尽早达成共识，是尽早获批的关键。

05 专利

复杂注射剂专利壁垒较高，市场回报率高。如注射用奥曲肽微球美国地区的专利到期时间为2014年，自此到2022年仍未出现仿制药，这为原研厂家争得了长时间的市场独占期。

然而，对于复杂注射剂的仿制企业来说，专利壁垒给复杂注射剂的仿制带来极大困难。为破解专利问题，可分析其可能存在的不符合专利法授权规定，如新颖性、创造性问题，无效涉案专利。也可采取“me too”策略，对原研合成工艺、中间体、晶型、制剂工艺、剂型、辅料等进行改进，以规避原研专利，形成自己的专利壁垒，提升核心竞争力。

小 结

复杂注射剂种类繁多，涉及的处方工艺千差万别，相同的类型不同品种在研发上也不尽相同，笔者根据经验总结了复杂注射剂一些通用的研发要点供业内参考，不足之处，敬请指正。

参考文献：

1. NMPA，化学药品注射剂（特殊注射剂）仿制药质量和疗效一致性评价技术要求. 2020.

2. 董 敏，王爱萍，邵亚婷等. 美欧日复杂注射剂技术要求及案例分析[J]. 中国医药工业杂志.2019, 50(10): 1228-1236.

3. 宋波,郑啸,石娟,等.我国复杂制剂开发难点及应对策略探讨[J].中国药房. 2022, 33(13):5.